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2019年美国神经肿瘤学会年会(SNO2019)TTFields精彩速递——TTFields与药物联合治疗的增效机制和初步实践

2019-12-01 王磊

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王磊教授将为大家解读2019年美国神经肿瘤学会年会上的三篇报道,分别阐述TTFields与抗肿瘤药物联合的理论基础和初步实践。

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见且恶性程度最高的原发性颅内肿瘤,5年生存率仅5.6%[1]。作为一种非侵入性安全有效的抗GBM新疗法,肿瘤电场治疗(TTFields)将中等频率(200kHz)、低强度(1-3V/cm)的交变电场施加于GBM细胞起到破坏肿瘤细胞有丝分裂、致使细胞周期停滞和诱导细胞凋亡的作用[2]。美国食品药品管理局(FDA)已批准TTFields用于新诊断和复发的GBM治疗。


不仅有基础研究证实,TTFields作用机制为干扰肿瘤细胞有丝分裂期的纺锤丝聚合从而破坏细胞增殖分裂,也有大型临床研究证据表明,TTFields+替莫唑胺(TMZ)可以提高GBM患者的总生存期[3]。然而已有的机制无法解释TTFields与抗肿瘤药物联合使用为什么能起到协同作用?接下来来自首都医科大学北京天坛医院神经外科的王磊教授,将给大家解读在2019年美国凤凰城刚刚结束的美国神经肿瘤学会年会(SNO)上的三篇报道,分别阐述TTFields与抗肿瘤药物联合的理论基础和初步实践。


TTFields可诱导GBM细胞膜渗透性的可逆升高


美国斯坦福大学医学院的Edwin Chang教授团队认为,TTFields除了具有抗肿瘤细胞有丝分裂(图1A)的机制外,还会以可逆的方式影响细胞膜的渗透性(图1B),从而具有与抗肿瘤药物联合使用的协同效应。


1. 研究方法

采集5000-50000细胞(U87-MG)培养2-3天后,分三组放入TTFields体外研究设备的陶瓷培养皿中进行干预。三组分别为无TTFields(24-72h)、TTFields(24-72h)、TTFields(24-72h)+无TTFields(24h),随后进行荧光试剂计数和电镜扫描。

BLI-bioluminescence(生物荧光技术);FITC-fluorescein isothiocyanate(异硫氰酸荧光素);PpIX-protoporphyrin IX(原卟啉 IX)。


2. 研究结果

2.1. 与无TTFields的对照组相比,荧光显微镜下的U87-MG细胞系在TTFields处理24小时后细胞内的D-Luciferin(D-虫荧光素)、5-ALA(5-氨基乙酰丙酸)、Dextran-FITC(4 kDa)(荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖)三种荧光标记物含量均升高,p值分别为0.0004、0.0004、0.026。而经TTFields处理24小时后再在无TTFields环境下培养24小时,发现三种荧光标记物含量均下降,前两者p值分别为0.004、0.0003;

5-ALA- 5 aminolevulinic acid(5-氨基乙酰丙酸);FITC-fluorescein isothiocyanate(异硫氰酸荧光素)。


2.2. 在电镜扫描下显示,TTFields处理3天后的U87-MG细胞与对照组相比,细胞膜上的小孔数量升高、小孔平均面积增大。


3. 研究总结

在U87-MG细胞系中可以观察到TTFields通过增加细胞膜上的小孔数量和大小,提高细胞膜的渗透性,且在50-200kHz的范围内这种渗透性是可逆的。这提示我们TTFields可以增加药物进入细胞的剂量,从而起到协同抗肿瘤作用。此外,TTFields可以提高5-ALA、PpIX在肿瘤细胞中的聚集,可以在手术中更好地标记肿瘤边界。最后,TTFields对于血脑屏障的影响也可作为未来的研究探索方向。


复发胶质母细胞瘤电场治疗和贝伐单抗联合治疗的安全性和有效性分析研究


在2019年美国凤凰城刚刚结束的美国神经肿瘤学会年会(SNO)上,美国克利夫兰医学中心Fallah教授团队报道了一个单臂二期研究,显示了贝伐单抗联合肿瘤电场治疗复发胶质母细胞瘤的安全性和有效性分析的结果。


1. 入组患者及研究方法

该研究共入组25名组织学确认复发胶质母细胞瘤或其他IV级恶性胶质瘤患者,之前均接受过放疗及替莫唑胺的治疗。贝伐单抗给药剂量为每两周静脉滴注10mg/kg,同时接受每天大于18小时的肿瘤电场治疗。治疗持续至疾病进展或不可接受的毒性反应出现为止。生存结果用Kaplan-Meier方法进行评估,治疗相关的不良反应用CTCAE v4.0版本的标准进行评估。


2. 治疗结果报道

中位随访时间6个月(范围2.4-21.7个月),7名患者(30%)有疾病进展。中位PFS是9.9个月(95% CI:6.7-NA),中位OS是9.9个月(95% CI:7.3-NA)。


3. 治疗不良反应报道

12个患者(48%)出现I级皮肤不良反应。I级和II级高血压分别为7名(28%)和8名(32%)。


4. 研究总结

在本研究中,贝伐单抗和肿瘤电场治疗在复发的GBM中的联合应用不但显示了它的临床疗效,同时从安全性看也是可行的。但我们仍然需要长时间的观察来确定这种联合治疗的远期安全性和有效性的结果。我们仍将拭目以待,期望更多临床研究的结果不断给临床医生带来更多的参考。


肿瘤电场治疗联合洛莫司汀(CCNU)和替莫唑胺在新诊断胶质母细胞瘤中的研究报道


一个来自德国的研究报道了关于肿瘤电场治疗联合洛莫司汀(CCNU)和替莫唑胺在新诊断胶质母细胞瘤中的结果分析。


1. 研究背景

EF-14研究中肿瘤电场治疗和替莫唑胺联合在新诊断的GBM中明显优于单独应用替莫唑胺的疗效。最近一项名为CeTeG的研究表明肿瘤电场治疗联合替唑胺和洛莫司汀在比较单独应用替莫唑胺治疗MGMT启动子甲基化的新诊断的GBM患者显示了更好的治疗效果。这也是第一个对该种联合治疗研究的报道。


2. 研究方法

该研究分析了来自德国两个脑瘤中心的16例新诊断的GBM且MGMT启动子甲基化的成人患者,经手术,放疗(化疗)治疗后,将肿瘤电场治疗与CCNU/TMZ联合应用进行治疗,并且评估了患者总的状态包括辅助治疗,IDH状态,手术范围和毒性反应(根据CTCAE v5进行评估)和生存时间等。


3. 研究结果

16名GBM患者(中位年龄50岁,范围27-70岁;KPS评分90分,60-100%)入组并予以电场联合CCNU/TMZ治疗。(中位治疗时间11周,范围3-36周)CTCAE评级大于等于3级的血液毒性反应患者有7名(43%);其中一名患者血液毒性反应被评为4级;评为CTCAE 3级的肝毒性反应患者总共有4名(25%)。6名(37%)患者出现器械接触部位轻度的皮肤刺激反应,与EF-14研究中52%患者出现轻度皮肤刺激的安全性分析是接近的。另外除了一例甲型流感病毒感染外,并没有其他大于等于3级的不良反应出现。肿瘤电场治疗的中位使用时间达到了83%,说明了这种方法的可行性。中位PFS达到20个月,中位OS仍无报道。


4. 研究结论

这个回顾性的分析提示肿瘤电场治疗联合CCNU/TMZ治疗是安全,可行和可能有效的。当然也需要更长时间的随访,更多样本量的研究来对该疗法进行毒性分析和有效性评估。


专家点评


1. 胶质母细胞瘤是是成人颅内常见且恶性程度最高的肿瘤,一直以来全世界的专家一直在努力揭示该类肿瘤的发生机制、探索更新和更加有效的治疗手段;


2. 目前全世界范围内公认的针对脑胶质母细胞瘤的治疗建议是“最大安全程度的切除肿瘤+同步和/辅助放疗及替莫唑胺化疗”;


3. 肿瘤电场治疗作为一种新型的辅助治疗手段也被越来越多的国家和地区接受和推荐,包括美国NCCN指南和我国脑胶质瘤诊治指南所推荐;


4. 从本次SNO会议上出现了多篇关于肿瘤电场治疗的报道,不仅进一步证实肿瘤电场治疗对高级别胶质瘤的有效性,同时也对肿瘤电场治疗的机制有了更进一步的认识,如肿瘤电场治疗可以增加肿瘤细胞膜的通透性,这可能会增加化疗药物的治疗效果;肿瘤电场治疗还可以与替莫唑胺和贝伐单抗等药物联合应用,提升了联合治疗的效果,为以后多种手段联合治疗高级别胶质瘤、提高疗效提供了理论依据。


参考文献


1、Ostrom Q.T., Gtteman H., Trutt G., Boscta A., Kruchko C., BamnottZ-Stoan J.S.(2018). CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed In the United States In 2011-2015. Neuro Oncol. 2018 Oct 1: 20(suppl_4): lv1-lv86. doi:1D.1093/neuonc/noy131.

2、Zhu P, Zhu JJ. Tumor treating fields: a novel and effective therapy for glioblastoma: mechanism, efficacy, safety and future perspectives. Chin Clin Oncol 2017;6(4):41. doi: 10.21037/cco.2017.06.29

3、Chang E. Pohling C, Beygul N, Patel CB, Rosenberg J, Ha DH, Gambhir SS. (2017)Synergistic inhibition of glioma cell proliferation by Withaferin A and tumor treating fields. J Neurooncol. Sep:134(2):259-268. PMD:28581243


专家简介

王磊

  • 天坛医院神经外科主任医师、教授、博士生导师、病区副主任

  • 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委及分子诊疗学组组长

  • 中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会委员

  • 中国医促会中老年保健委员会常委及神外学组组长

  • 中国医疗器械行业协会模拟医学教育委员会副秘书长

  • 中国医学模拟教学联盟常务理事

  • 北京肿瘤学会神经肿瘤业委员会副主任委员

  • 京津冀晋蒙脑胶质瘤诊治联盟副主任委员

  • 北京医学教育协会常务理事

  • 北京社区卫生协会常务理事