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儿童高级别胶质瘤的预后与WHO胶质瘤分级的相关性较差

2019-11-19 汪耿夫 花玮

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儿童高级别胶质瘤与成人高级别胶质瘤的预后均差,而生物学的表现不同。

法国巴黎圣安妮医院神经病理学系的Pascale Varlet等从儿童HGG的前瞻性随机临床试验(HERBY)中获得病理学资料,对pHGG的2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类级别与其预后的相关性进行评估,结果发表在2019年8月的《Neuro-Oncology》在线上。


——摘自文章章节


【Ref: Varlet P, et al. Neuro Oncol. 2019 Aug 16. pii: noz142. doi: 10.1093/neuonc/noz142. [Epub ahead of print]】


研究背景



儿童高级别胶质瘤(pHGG)与成人高级别胶质瘤(HGG)的预后均差,而生物学的表现不同。目前WHO对pHGG仍参照成人胶质瘤进行诊断、分类、分级和治疗。国巴黎圣安妮医院神经病理学系的Pascale Varlet等从儿童HGG的前瞻性随机临床试验(HERBY)中获得病理学资料,对pHGG的2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类级别与其预后的相关性进行评估,结果发表在2019年8月的《Neuro-Oncology》在线上。


研究方法



该项HERBY临床试验,随机选择3-18岁新诊断、非脑干部位、并接受标准放化疗+贝伐单抗或标准放化疗的HGG患儿。研究者将2011年10月至2015年2月期间,在14个国家的51个医疗中心的诊治、符合HERBY试验入选条件的患儿纳入研究。并按年龄分成3-6岁组、6-13岁组和13-18岁组;分析各组HGG患儿WHO 2007年版分级级别、肿瘤切除程度(全切除/次全切除或其它)、病理学检查结果和预后等数据的相关性。


病理学资料分析包括三个部分,经HERBY总部复查证实为HGG的所有患儿;诊断为间变性星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤或胶质母细胞瘤患儿;随机试验的患儿预后。首先由各医疗中心病理科医生作出诊断,再由总部多名病理学专家在不知情的情况下独立复核,确认HGG诊断与WHO 2007版分级是否相符;如果诊断不一致,再次做显微镜检查以达成一致意见。


研究结果



结果显示,WHO 2007版胶质瘤分级是依据肿瘤分化、细胞密度、核异型、有丝分裂、血管增生和坏死等六个标准。该六个关键标准之间存在显著相关性,相关系数从0.34到0.63不等。区分WHO Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤最重要的两个指标是肿瘤内坏死和血管增生;两者结合诊断的AUC值达0.97,添加其它四个指标后AUC值为0.99。


82%患儿非中线胶质瘤属Ⅳ级,66%患儿中线胶质瘤为Ⅳ级,差异的显著性在统计学边缘(p=0.056)。胶质母细胞瘤获得全或近全切除的比例较高。Ki-67指数高的患儿胶质瘤Ⅳ级比例高;NF70阳性患儿的胶质瘤Ⅳ级比例也高。86例资料齐全患儿中,未观察到H3F3A K27M突变与分级之间的显著相关。在23例H3F3A突变的Ⅲ级肿瘤患儿中,11例(48%)为K27M突变。


pHGG的WHO分级与放射学表现的相关性较好,影像学上显示增强或坏死者,WHO分级级别高(p<0.0001)。然而,病理学结果与影像学表现的一致性为中等水平(Kappa系数0.60)。在99例患儿中,10例pHGG为Ⅲ级,影像学显示增强或坏死;而3例pHGG为Ⅳ级,影像学检查既无增强也无坏死。


118例进行预后分析的患儿,中位随访时间为24.1个月;86例预后不良,包括78例肿瘤进展或复发,6例死亡,2例继发非HGG肿瘤。64例中位无进展生存期和总生存期(OS)分别为10.3个月和18.3个月。


结论



单因素和多因素分析结果显示,pHGG分级与生存预后无关,依据肿瘤部位或H3F3A K27M突变分层分析,也未发现pHGG分级与预后存在相关性。单因素分析中,H3F3A K27M突变与预后较差显著相关。对12例H3F3A K27M突变患儿按2016版分级标准重新分级,即原来WHO Ⅲ级者改为弥漫性中线胶质瘤Ⅳ级后,pHGG的分级仍与OS无显著相关性。


多因素分析表明,Ki-67指数≥20%与<20%(HR=2.06;95% CI,1.04-4.10;p=0.04)和肿瘤部位在中线与非中线位置(HR=2.57;95% CI,1.36-4.88;p=0.004)与OS之间的相关性较强。肿瘤部位对Ki-67指数与预后无显著影响。多变量Cox模型中加入H3F3A K27M突变后,Ki-67指数仍与OS显著相关(HR=3.77;95% CI,1.55-9.16;p=0.003),肿瘤部位与OS无相关性。


WHO 2007版胶质瘤分级级别对pHGG预后无预测价值,因此建议pHGG不应使用如间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤这一类成人胶质瘤术语。Ki-67指数对于预后的预测价值可能优于WHO 2007版胶质瘤分级级别。