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脑室下区神经干细胞是胶质瘤干细胞的起源

2019-11-18 张作鑫 邱天明

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胶质母细胞瘤中含有能够自我更新的胶质瘤干细胞。

西班牙塞维利亚大学生理学系的Esperanza R. Matarredona等对GSC和脑室下区NSC的共同特征以及影响GBM治疗的因素进行综述,文章发表于2019年8月的《Frontiers in Oncology》杂志上。


——摘自文章章节


【Ref: Matarredona ER & Pastor AM . Front Oncol. 2019 Aug 20;9:779. doi: 10.3389/fonc.2019.00779. eCollection 2019.】


研究背景



胶质母细胞瘤(GBM)中含有能够自我更新的胶质瘤干细胞(glioma stem cell,GSC)。脑室下区(subventricular zone,SVZ)含有星形细胞样神经干细胞(neural stem cell,NSC)。最近研究发现,脑室下区NSC是GBM驱动突变的起源细胞。西班牙塞维利亚大学生理学系的Esperanza R. Matarredona等对GSC和脑室下区NSC的共同特征以及影响GBM治疗的因素进行综述,文章发表于2019年8月的《Frontiers in Oncology》杂志上。


研究结果



人类SVZ区神经上皮具有四层特征性结构:第一层为室管膜细胞,组成脑室腔;第二层含有大量星形细胞突起,在星形细胞之间以及星形细胞与室管膜细胞之间由连接复合体和小胶质细胞组成的信号交换区域;第三层是致密的星形细胞带,不含神经母细胞;第四层类似于脑实质。SVZ区中的星型细胞样NSC来源于放射状胶质细胞。


GCS与SVZ-NSC具有共同特征,如表达Nestin、有很强的迁移和增殖能力、多向分化潜能、与血管联系密切以及与细胞微环境建立双向通讯等。GCS与血管周围微环境的双向通讯,促进GBM的发生发展、侵袭和抵抗治疗。SVZ-NSC与血管密切接触,血管微环境调控其增殖与修复;NSC还具有分化形成血管的能力。GBM细胞微环境中的小胶质细胞能够释放营养因子和血管生成因子,促进肿瘤生长。SVZ-NSC可影响小胶质细胞的活性,小胶质细胞活化状态调控NSC的增殖和分化。GBM微环境中的星形细胞和细胞外基质有助于GCS的增殖和迁移,同样,SVZ区微环境也能控制NSC的增殖和迁移。二者的细胞微环境有很多相似之处,但SVZ-NSC有一种特定成分,即脑脊液(CSF);脑脊液是可溶性细胞因子的源头。通过G蛋白偶联受体信号通路的相关分子调节NSC的静止状态。


原发性和继发性GBM都携带特定的驱动基因突变,这些突变基因也调控SVZ-NSC的生物功能。端粒酶在NSC分裂过程中可以防止端粒缩短,促进其生存和增殖。原发性GBM中可检测到TERT启动子突变,而且与端粒酶活性上调相关。NSC中TERT启动子突变使其自我更新的活性加强;随着时间的推移,发展和形成GBM的机会上调。抑癌基因TP53编码蛋白p53,可诱导细胞凋亡或使细胞周期停滞,阻断DNA突变向子代细胞传递。在SVZ区,p53调节NSC的增殖和自我更新。PTEN编码调节SVZ-NSC迁移、凋亡和增殖的磷酸酶,其缺失可以诱导NSC向GSC转化。PTEN缺失促进NSC向恶性转化,增加GSC的侵袭性。表皮生长因子(EGF)激活EGFR促进SVZ-NSC增殖,阻止NSC分化。EGF通路参与胶质瘤的发生。EGFR突变导致EGFR通路激活和SVZ-NSC迁移,促进胶质瘤发生。血小板衍生生长因子(PDGF)也能促进SVZ-NSC的增殖。PDGF通路激活也是胶质瘤发生的一个常见环节。此外,其它许多分子和通路调控SVZ-NSC增殖,包括c-Met受体、转录因子FOXO3、Wnt通路或sonic-hedgehog通路等。


SVZ-NSC可能是GSC的起源细胞,具有自我更新、增殖和逃避凋亡和衰老的能力,易向恶性转化。GBM患者SVZ区含有肿瘤驱动基因突变,与在原发性肿瘤中观察到的突变水平相似。携带驱动基因突变的NSC能够迁移到远隔脑区,发展成GBM。TERT启动子突变可能是SVZ-NSC中最早、最常见的分子变异。CSF是持续控制SVZ-NSC增殖的可溶性细胞因子的源头,CSF异常会导致NSC生物性改变,增加恶性转化的可能。与SVZ-NSC相比,海马区放射状胶质样NSC不与CSF接触;而且海马细胞微环境更有利于神经元分化,神经干细胞不易增殖迁移,潜在的致瘤性低;两者的小胶质细胞作用也不同,海马小胶质细胞通过吞噬新生细胞控制神经发生,而SVZ区小胶质细胞则为NSC提供营养支持。


SVZ区的GSC能够抵抗辐射,其在细胞微环境释放的细胞因子可能参与对放射的抵抗。趋化因子CXCL12是SVZ区细胞微环境释放的细胞因子之一。抑制SVZ区中的CXCL12可以促进对放疗的敏感性。肿瘤全切后,SVZ区的平均辐射剂量增加到≥40Gy时,显著提高患者的生存率。GBM患者SVZ区存在TERT启动子突变,端粒酶活性激活导致其无限分裂,增加基因突变的可能性。TERT小分子抑制剂、免疫治疗、基因治疗和植物源性化合物等可作为针对SVZ区端粒酶的治疗手段,为GBM提供有前途的治疗方法。SVZ-NSC获得驱动基因突变后,SVZ-NSC中的突变癌基因通过基因编辑而沉默。CRISPR/Cas9的基因毒性低而敏感,较少造成DNA损伤。但CRISPR/Cas9技术在GBM治疗中的应用仍具不确定性。SVZ-NSC与侧脑室密切相关,通过侧脑室内(ICV)注射直接针对SVZ-NSC的药物、载有抗肿瘤蛋白的病毒、靶向致癌的非编码小RNA的反义寡核苷酸、基因编辑技术制造的释放抗肿瘤细胞因子的干细胞和CAR-T细胞等,避开血脑屏障的限制,已证实侧脑室内(ICV)注射是传递分子、病毒和细胞治疗的有效途径。


结论



总之,SVZ-NSC与GSC具有相似的特性,GBM可能是由脑室下区的NSC恶性转化而来。SVZ-NSC驱动基因突变,激发不受控制的增殖和肿瘤发生。研究GBM的起源细胞将有助于探索新的治疗方法。